• سلب مسئولیت: این مقاله صرفاً آموزنده است و حاوی اطلاعاتی در مورد چگونگی انجام عملی روش‌های آزمایشی برای سنتز ال‌اس‌دی یا هر دارویی که نباید در خانه انجام شود، نیست.

دی اتیل آمید اسید لیسرژیک، معمولاً به عنوان شناخته شده است ال اس دیو در اصطلاح عامیانه اسید یک داروی روانگردان است که برای اولین بار در 16 نوامبر سنتز شد.^هفتم، 1938 توسط شیمیدانی به نام آلبرت هافمن.

آیا می خواهید همه چیز را در مورد کشف و سنتز کامل LSD بدانید؟ به خواندن ادامه دهید!

ال اس دی در سوئیس کشف شد، اما تا سال 1943 خواص ویژه این ترکیب پیدا نشد. امروز ما بر مفاهیم شیمی تمرکز نمی کنیم، بلکه بر یک نقطه عطف تاریخی تمرکز می کنیم. شما ممکن است کمی در مورد LSD بدانید، اما احتمالاً در مورد کشف و سنتز آن نیز اطلاعات بیشتری ندارید. این چیزی است که ما در این مقاله قصد داریم آن را برطرف کنیم، داستان بسیار جالبی است و البته ما یک ترکیب کلی قابل توجه را پوشش خواهیم داد!

زمانی که توسط آزمایشگاه های ساندوز کشف شد، هدف استفاده از ال اس دی به عنوان محرک تنفسی و گردش خون بود. این ماده در هنگام تجزیه و تحلیل ترکیبات آلی به دست آمده از قارچ ارگوت و اسکیل گیاه دارویی یافت شد.

ال اس دی به دلیل اثرات روانشناختی خود شناخته شده است، که می تواند منجر به توهمات بینایی با چشمان بسته و باز شود، فرآیند تفکر و حس زمان را تغییر دهد یا به طور خلاصه، باعث ایجاد حالات روانی غیرطبیعی شود. اما همانطور که قبلاً دیدیم، همه این خواص کمتر از پنج سال پس از کشف، توسط همان کسی که اولین بار آن را سنتز کرد، آلبرت هافمن، پیدا شد. او اولین کسی بود که اثرات دارو را خورد و آزمایش کرد. روزنامه تلگراف او را در رتبه اول فهرست 100 نابغه بزرگ قرار داد. کشف خواص روانگردان ال اس دی کمی تصادفی بود، زیرا شیمی سوئیسی به طور تصادفی مقدار بسیار کمی از این ترکیب را (دز آستانه فقط حدود 20 میکروگرم) از طریق نوک انگشتان او جذب کرد و این اثرات را خودش پیدا کرد. او همچنین نحوه سقوط خود را توضیح داد:

 

“… متاثر از یک بی قراری قابل توجه، همراه با یک سرگیجه خفیف. در خانه دراز کشیدم و در یک حالت نه ناخوشایند مانند مستی فرو رفتم که با تخیل بسیار تحریک شده مشخص می شد. در حالتی رویایی، با چشمان بسته (من دیدم که نور روز به طرز ناخوشایندی خیره کننده است)، جریانی بی وقفه از تصاویر خارق العاده، اشکال خارق العاده با بازی شدید و کالیدوسکوپیک رنگ ها را درک کردم. بعد از حدود دو ساعت این وضعیت از بین رفت.

مسیر مصنوعی که هافمن برای تهیه ال اس دی استفاده می کرد نسبتاً ساده است. ساختار دارو بسیار شبیه به ترکیبات استخراج شده از قارچ ارگوت بود. او از ارگوتامین به عنوان ماده اولیه استفاده کرد، بنابراین بیشتر کارهای ساختاری قبلاً توسط طبیعت انجام شده بود. ما در این مقاله بر روی آن تمرکز خواهیم کرد سنتز کل دارو، به این معنی که مسیری مصنوعی است که می تواند با شروع از مواد شیمیایی ساده و معرف های تجاری موجود انجام شود.

خواص فیزیولوژیکی تازه کشف شده قارچ ارگوت نیز توجه آرتور استول را به خود جلب کرد که نقش بسیار مهمی در مطالعه اولیه این خانواده از ترکیبات داشت. او محصولاتی مانند ارگوتامین، ارگونووین (ساده ترین آنها) و غیره را جداسازی و مطالعه کرد.

افزایش علاقه به سنتز اسید لیسرژیک

علاقه به سنتز اسید لیزرژیک از کشف همه این ترکیبات که آن بخش از ساختار مشترک داشتند، ناشی شد. کل ساختار تا سال 1949 حل و فصل نشد و تایید شد. هنگامی که خواص LSD پیدا شد، این علاقه بیشتر شد.

اولین سنتز ال اس دی در سال 1956 توسط یکی از بزرگترین (اگر نه بهترین) شیمیدان آلی در تمام دوران، رابرت برنز وودوارد، متولد بوستون، ماساچوست منتشر شد. او به عنوان بهترین شیمیدان آلی از 20 مورد در نظر گرفته می شود^هفتم قرن، از نظر مطالعات تجربی و نظری واکنش های آلی شیمیایی. او همچنین در سال 1965 جایزه نوبل شیمی را برای سنتز مولکول های آلی پیچیده دریافت کرد. یکی از این مولکول ها اسید لیسرژیک بود. ما مسیر مصنوعی او را همانطور که شایسته انجام آن است مرور خواهیم کرد. همچنین مکانیسم هر یک از مراحل این مسیر مصنوعی ال‌اس‌دی را پوشش می‌دهیم تا آن را تا حد امکان برای دانشجویان شیمی آلی آموزنده کنیم. انتشار اصلی توسط وودوارد را می توانید در اینجا بیابید.

در سنتز اسید لیزرژیک یک مشکل مهم ارائه کرد: واکنش پذیری بالای گروه ایندول آن. این هتروسیکل تا کنون با هر روش مصنوعی طولانی ناسازگار در نظر گرفته شده است. بنابراین، برای جلوگیری از این مشکل، گروه وودوارد تصمیم گرفت که بیشتر مسیر را بر اساس ترکیبات دی هیدرویندول (درست مانند ایندول، اما با 2 هیدروژن بیشتر، و یک پیوند دوگانه کمتر) قرار دهد و آن را به ایندول LSD تبدیل کند. مواد کل مسیر β-کربوکسی اتیل دی هیدرویندول بود که با یک گروه بنزوئیل در نیتروژن محافظت شده بود.

مرحله اول: تشکیل حلقه C

ترکیب اولیه با تیونیل کلرید تیمار شد و آن را به کلرید اسید مربوطه تبدیل کرد. این باعث می شود که گروه کربونیل بسیار الکتروفیل باشد. سپس، مولکول پس از افزودن کلرید آلومینیوم، تحت یک واکنش آسیلاسیون درون مولکولی Friedel-Crafts قرار می گیرد و کتون نشان داده شده در تصویر بالا را مونتاژ می کند.

شرح حلقه جدید

مشکل سازترین بخش مسیر مصنوعی، تشکیل حلقه D از ترکیب بود. از آنجایی که آنها نیاز به افزودن یک جایگزین به کربن آلفا به کتون کربونیل داشتند، یک برماسیون با مقداری برم مولکولی بد در محیط اسیدی انجام شد.

ترکیب برم دار مورد نظر با عملکرد بسیار خوبی به دست آمد، اما اولین تلاش ها برای ادامه سنتز از اینجا ناموفق بود. بسیاری از واکنش‌های جایگزینی در آلکیل برومید شکست خوردند.

با این حال، پس از بسیاری از تلاش‌های ناموفق (و برخی موفقیت‌آمیز اما در بازدهی نسبتاً ضعیف)، مشخص شد که تیمار واسطه برومه شده با متیل آمینو استات اتیلن کتال در یک حلال غیر قطبی، واسطه آلکیله مورد نظر را با عملکرد عالی می‌دهد که می‌توان آن را هیدرولیز کرد. استفاده از HCl برای محافظت از استال (آزادسازی کتون). در همان زمان، گروه بنزوئیل که از دی هیدروئیندول محافظت می کند نیز حذف می شود.

تکمیل هسته تتراسایکلیک برای سنتز LSD

مرحله بعدی تشکیل حلقه هتروسیکلیک D است که به طور موثر با درمان آخرین واسطه کتون با متوکسید سدیم در متانول به دست آمد.

مکانیسم این مرحله اساساً تشکیل انولات جنبشی قابل دسترس ترین متیل کتون و سپس افزودن هسته دوست این انولات به کتون دیگر و بسته شدن حلقه سوم و آخر مولکول است. این بلافاصله با یک واکنش حذف دنبال می شود و باعث ایجاد کتون غیراشباع α-β مربوطه می شود.

تیمار این ترکیب با بوروهیدرید سدیم و انیدرید سدیم متعاقباً گروه کتون را به الکل کاهش می دهد و از نیتروژن دی هیدروئیندول محافظت می کند. سپس، الکل تازه وارد شده را با یک کلرید جایگزین کردند. مشخص شد که تیمار الکل با تیونیل کلرید در دی اکسید گوگرد (مایع) حد واسط مورد نظر را با عملکرد خوب می دهد.

مشخص شد که ماده میانی کلردار به‌دست‌آمده به هیدرولیز بسیار حساس است تا یک بار دیگر الکل تولید کند، بنابراین واکنش بعدی باید سریع و در شرایط خاص انجام شود: تیمار کردن ترکیب با سیانید سدیم اضافی در هیدروژن سیانید مایع بدون آب.چیز خیلی ترسناکی). به هر حال، گروه وودوارد موفق به انجام واکنش شدند و ماده میانی حاصل با متانول اسیدی تیمار شد تا متیل استر مربوطه را به دست آورد. همچنین گروه محافظ استیل روی نیتروژن در شرایط اسیدی حذف شد.

پس از این، محصول هیدرولیز شد تا کربوکسیلیک اسید مربوطه را به دست آورد.

حالا کار تقریبا تمام شده بود! تنها وظیفه باقی مانده به اسید لیسرژیک را بدست آورید تشکیل اکسیداسیون دی هیدرویندول به ایندول انتخابی بود. برخی از شرایط واکنش به طور قابل توجهی مبهم، بر اساس استفاده از Ni Raney و سدیم آرسنت استفاده شد. این منجر به ایندول مورد نظر (که قبلاً اسید لیسرژیک است) انجام شد و بقیه عملکردهای مولکولی دست نخورده باقی ماند.

اسید لیسرژیک به عنوان یک مخلوط راسمیک که می تواند با تفکیک کایرال جدا شود به دست آمد.

آمیداسیون نهایی اسید لیسرژیک برای دادن LSD

با این حال، این سنتز LSD را کامل نمی کند. آخرین مرحله تشکیل یک آمید با دی اتیلامین است.

شرایط واکنشی که توسط Shulgin برای به دست آوردن LSD از اسید لیسرژیک استفاده می شود به شرح زیر است:

الکساندر “ساشا” شولگین شیمیدان آمریکایی نویسنده کتاب معروف PiHKAL: یک داستان عاشقانه شیمیایی (فنیل اتیل آمین هایی که می شناختم و دوست داشتم) و ادامه آن، TiHKAL (تریپتامین هایی که من می شناختم و دوست داشتم) بود، توضیح مفصلی ارائه می دهد. تجزیه و تحلیل چگونگی کشف، سنتز و آزمایش های زیستی شخصی او طیف وسیعی از مواد مخدر، همه به تنهایی (با کمک همسرش، آتن شولگین). او کمتر از یک سال پیش در 2 ژوئن 2014 (در سن 88 سالگی) درگذشت و با این آخرین واکنش قصد داشتم ادای احترامی کوچک به این شیمیدان، بیوشیمی و روانشناس بزرگ دارویی داشته باشم.

شما می توانید کتاب های PiHKAL را از طریق آمازون انجام دهید، قول می دهم ارزش خواندن را دارند!

“ال اس دی،” – شیمیدان الکساندر شولگین می نویسد– «یک مولکول غیرمعمول شکننده است… به عنوان یک نمک، در آب، سرد، و بدون قرار گرفتن در معرض هوا و نور، به طور نامحدود پایدار است.”

اما البته، این پایان ماجرا نیست… شیمی آلی و تکنیک‌های مصنوعی از آن سال‌ها تاکنون بسیار پیشرفت کرده‌اند، و روش‌های بهتری برای تهیه دی‌اتیل آمید اسید لیسرژیک از ابتدا به روشی کارآمدتر و آسان‌تر منتشر شده است.

مسیرهای سنتز ال اس دی مدرن

یک مسیر بسیار جدید برای سنتز کامل LSD، مسیری است که توسط Tohru Fukuyama منتشر شده است و همکاران از دانشکده تحصیلات تکمیلی علوم دارویی، دانشگاه توکیو، در سال 2013.

این سنتز ال اس دی مبتنی بر واکنش آلدول ایوانز است که امکان ساخت استری انتخابی مرکز کایرال مورد نیاز را به دنبال یک فرآیند متوالی می دهد که شامل واکنش متاتز است که حلقه بسته شدن را ایجاد می کند و در نهایت واکنش هک که ساخت دو حلقه را به پایان می رساند.

برای پایان دادن به این مقاله، می‌خواهم بگویم که این تنها نمونه‌ای از کشف، جداسازی، تهیه و توسعه نوع جدیدی از دارو است و بسیاری دیگر در طول سال‌ها کشف شده‌اند که نجات و بهبود یافته‌اند (و البته، هنوز هم) زندگی بشریت. این واقعیت که LSD می تواند به عنوان یک داروی تفریحی استفاده شود موضوع این بررسی نیست.

من از شیمی آلی و دارویی بسیار لذت می برم (در واقع بخشی از زندگی من است، چیزی که مطالعه می کنم و هر روز روی آن کار می کنم) و نوشتن این نوع مقالات را دوست دارم. لطفا نظرات، انتقادات یا پیشنهادات خود را در نظرات به اشتراک بگذارید، واقعاً مایه قدردانی خواهد بود. بازخورد ما را تشویق می کند تا به کار در سالن شیمی ادامه دهیم!

شیمی آلی می تواند چیزهای زیادی را توضیح دهد. اگر می‌خواهید نگاهی به داستان شیمی واقعی دیگری بیندازید، به شما توصیه می‌کنم همانطور که در پست دیگری به آن پرداختیم، به این موضوع بپردازید که چرا ادرار پس از خوردن مارچوبه بوی بد می‌دهد.

همچنین، اگر پیشنهاد یا ایده ای برای پست های بعدی دارید، بسیار ارزشمند خواهد بود!